Câu truyện bắt đầu tại Feudal Nhật Bản, khi một tên bán yêu Inuyasha trộm Ngọc tứ hồn – viên ngọc mang lại sức mạnh hoàn toàn cho quỷ dữ. Inuyasha không thể lấy được bởi vì Kikyo, một pháp sư của làng, đã bắn mũi tên phong ấn và phong ấn Inu trên Goshinboku, một thần mộc cạnh khu rừng. Sau đó cô bị thương, Kikyo nói với em gái mình, Kaede, hỏa thiêu viên ngọc cùng với thể xác cô để ngăn nó rơi vào tay quỹ dữ.
Trong thời hiện đại tại Tokyo, một học sinh trung học tên Kagome Higurashi đang trên đường đến trường. Cô dừng tại giếng cạn ở nhà cô và tìm con mèo, Buyo. Lúc ấy cô bị một con yêu quái rệp kéo xuống giếng và rơi vào thời Sengoku của Nhật Bản. Không biết mình đang ở đâu, Kagome đi khắp rừng gần giếng. Cô bắt gặp cái cây với một con trai là Inuyasha trên đó. Sau đấy tên quái rệp tấn công cô một lần nữa, Kagome buộc lòng phải giải phong để thả Inuyasha ra.
Sau khi giết tên quái rệp, Inuyasha tìm cách lấy Ngọc tứ hồn từ Kagome. Ngọc tứ hồn thu hút nhiều tên yêu quái, và trong trận chiến với một quái yêu, viên ngọc đã vỡ ra làm nhiều mảnh và văng khắp Nhật Bản. Kagome và Inuyasha phải đi tìm những mãnh vỡ để trả lại một viên ngọc. Trên đường đi tìm, họ gặp những người bạn là Shippo, Miroku và Sango. Họ phải đối đầu với tên yêu quái Naraku – người muốn chiếm lĩnh viên ngọc và người anh của Inuyasha – Sesshomaru.
Kikyo người đang chết 50 năm trước nay trở lại, vì một lí do nào đó. Và Kikyo vẫn tiếp tục đi tìm những mảnh ngọc tứ hồn. Trong quá trình tìm kiếm những mảnh ngọc, chuyện tình cảm của Inuyasha và Kagome đã nảy sinh, nhưng bên cạnh đó lại có một tình cảm khác xen vào đó là giữa Inuyasha và Kikyo.Đôi lúc cũng có nhừng tình cảm rất hài hước của Miroku và Sango. Liệu Inuyasha và những người bạn có tìm được đầy đủ các mảnh ghép của ngọc từ hồn, và liệu Kagome hay Kikyo ai sẽ có được tình cảm của Inuyasha?
